Комический вестерн о домашнем хамелеоне, с чешуей и глазками, ставшем героем совершенно случайно. Рептилия Ранго, в начале фильма еще занятая актерскими упражнениями в террариуме, попадает после несчастного случая в город Грязь на Диком Западе, в котором по неизвестной причине уже давно нет воды. Несмотря на свою полную некомпетентность, Ранго, после победной схватки с питавшимся жителями города ястребом, назначается мэром города шерифом, и получает значок шерифа. Его задача – установить в городе закон и разгадать тайну исчезновения воды.

Но Ранго и его подружка, молодая пустынная игуана Бинс, вскоре понимают, что за этой тайной стоит большой заговор. Ферме Бинс также грозит высыхание вследствие нехватки воды, а городу угрожает гремучая змея Джейк, со своей бандой держащпя город в тисках ужаса. Ранго приступает к работе – он ходит по салунам, участвует в стычках и организует погоню в каньоне.