Все персонажи мультсериала проживают в Южном Парке, расположенном в штате Колорадо. В центре сюжета находятся ученики 3-его класса местной школы, их семьи и друзья. Стэнли Марш чувствителен, любит учить нравам и ответственно относится ко всему. Мальчик всегда занят «взрослыми» проблемами, и при этом остается ребенком. Герой проницательнее и добрее большинства взрослых людей. Он всегда занят безумными идеями. Он живет с отцом геологом, дедушкой Марвином, сестрой Шелли и матерью. Его лучшим другом является Кайл Брофловски. Кайл по нации еврей. Он прагматичен, считает мир несправедливым, и создает проблемы Стэну.

Кенни МакКормик – настоящий флегматик. Кенни родился в бедной семье. Герой знает, что такое секс, насилие и прочие опасности. Мальчик ходит в капюшоне и поэтому его речь кажется невнятной. Еще одного друга зовут Эрик Картман. Он толстый и поэтому страдает комплексом неполноценности, и отличается невоспитанностью. Мальчик жаден, жесток и умеет мстить. Он живет с матерью, и мечтает уничтожить евреев, начиная с Кайла. Эрик грезит о богатстве и умеет манипулировать людьми. Несмотря на недостатки, герои считают Картмана другом. В каждой серии персонажи попадают в очередное приключение. При этом не имеет значение его масштабы.